Skip to content

Opóźnione dojrzewanie i oporność estrogenowa u kobiety z receptorem estrogenu AD 5

1 miesiąc ago

140 words

Reprezentatywny elektroforogram uzyskany w sekwencjonowaniu DNA ESR1 pokazuje lokalizację mutacji znalezionej u pacjenta (Panel A). Wyrównanie dotkniętej reszty Gln (Q) 375 z innymi gatunkami wskazuje na całkowitą konserwację u wszystkich 21 gatunków (panel B). Transaktywacja konstruktu ERE-LUC (element odpowiedzi estrogenu powyżej lucyferazy) w transfekowanych komórkach COS-7 wykazała znacznie zmniejszoną aktywność w zmutowanym receptorze estrogenu, w porównaniu z niezmutowanym receptorem estrogenu (Panel C). Sekwencjonowanie DNA ESR1 ujawniło mutację homozygotyczną, c.1125G . T w eksonie 5, w p.Gln375His (Figura 2A), która nie występowała w bazie danych polimorfizmu pojedynczych nukleotydów (dbSNP) iw 192 próbkach dostarczonych przez białe kontrole. W obrębie domeny wiążącej ligand, obojętna polarna glutamina 375 została zmieniona na zasadową, polarną histydynę, która była wysoce konserwatywna we wszystkich 21 zbadanych gatunkach (Figura 2B) i przewidywano, że jest szkodliwa przy użyciu SIFT (P <0,001). .17 Transaktywacja zależnego od estrogenu genu reporterowego lucyferazy (ERE) w transfekowanych komórkach COS-7 wykazała znacznie zmniejszoną aktywność w zmutowanym receptorze estrogenu (Figura 2C). Wartość EC50 dla niezmutowanego genu (20,51 pM) była niższa o czynnik 240 niż w zmutowanym genie (5 nM). Poziomy ekspresji zarówno zmutowanych, jak i niezmutowanych receptorów estrogenowych były podobne w transfekowanych lizatach całych komórek COS-7 i zlokalizowane w jądrze w analizie Western blotting (ryc. S2 w dodatkowym dodatku) i immunofluorescencji (ryc. S3 w dodatkowym dodatku). Ponieważ pacjent został adoptowany, próbki rodziców nie były dostępne. Jednakże mikromacierz o dużej gęstości z 750 000 SNP i 1,9 miliona sond o liczbie kopii ujawniło, że pacjent miał region homozygotyczności około 11%, co sugeruje, że jej biologiczni rodzice byli krewnymi drugiego stopnia i heterozygotycznymi nosicielami mutacji (tabela S1). w Dodatku Uzupełniającym) .20
Dyskusja
W tym raporcie opisujemy 18-letnią kobietę, która wykazywała uporczywie podwyższone poziomy estrogenu w surowicy, nieznacznie podwyższone poziomy gonadotropin i przejściowy ból miednicy w następstwie wielokształtnych jajników. Nie miała rozwoju piersi po 5 miesiącach otrzymywania estrogenu doustnego – 3 miesiące w standardowych dawkach i 2 miesiące po zwiększonej dawce mikronizowanego estradiolu. Następnie zidentyfikowaliśmy homozygotyczną mutację missense ESR1 w wysoce konserwatywnej reszcie Gin w obrębie domeny wiążącej ligand receptora . estrogenu. Analiza in vitro wykazała, że zmutowany ESR1 nie wpływał na lokalizację jądra, ale znacznie osłabiał sygnalizację estrogenu, z wyjątkiem podawania bardzo wysokich dawek estradiolu, gdy sygnalizacja estrogenu była minimalna.
Nieleczona pacjentka miała poziom estradiolu w osoczu, który był 10 razy większy niż wartość normalna, podobnie jak u myszy .-ERKO
[więcej w: leczenie kanałowe pod mikroskopem, bortezomib, stomatolog piaseczno ]

Powiązane tematy z artykułem: bortezomib leczenie kanałowe pod mikroskopem stomatolog piaseczno